亚历山大16岁时已随父出征，18岁即任骑兵司令官并指挥若定。腓力遇刺时他正好20岁，巩固王位后即挥师南下，确立了在希腊的霸主地位。公元前334年春，亚历山大继承其父遗志，率领3万步兵、5000骑兵、160艘战舰东征波斯帝国。公元前333年秋，与波斯王大流士三世会战于叙利亚的伊苏斯，大获全胜。乘胜挥师横扫叙利亚、腓尼基、巴勒斯坦和埃及之后，亚历山大已占领了大半个波斯帝国。他被埃及人尊为太阳神之子，法老的合法继承人。他在尼罗河的入海口处兴建了亚历山大港，在城中建立世界上最大的图书馆，该城日后成为中东经济文化的中心。